FDA对于罕见病基因疗法的监管灵活性和尺度把握，已经成为了行业关注的焦点话题。而这个话题的热度，将在今年持续增温。两款未实现主要终点的DMD基因疗法和Elevidys，为FDA的罕见病基因疗法审批灵活性提供了两道难题。日本制药商Nippon Shinyaku日前表示，他们的杜氏肌营养不良症（DMD）药物Viltepso在一项安慰剂对照验证性试验中未能达到其主要终点。研究结束时，接受药物治疗的儿童可以更快地从地板上站起来，但接受安慰剂的儿童也能从地板上站起来。各组之间没有统计学上的显著差异。Viltepso在2020年8月12日得到了FDA的加速批准。图1.Viltolarsen知识图谱（图源：药渡数据）
尽管Nippon没有公布详细数据，但这次试验失败却尤其值得注意。这是因为试验药物Viltepso属于存在争议的exon-skipper类型。DMD是由一种dystrophin基因的突变所导致dystrophin蛋白生成缺陷为病理的。Exon-skipper类型的药物目的在于增加患者的dystrophin蛋白数量。但此类药物只会略微增加dystrophin蛋白的水平，在临床益处方面未能得到大型安慰剂对照研究的证实。Sarepta于2016年获得了Exon-skipper药物Exondys 51（eteplirsen）的监管批准。在其背后，DMD患儿家长的激烈游说活动为其提供了重要的支持。FDA要求Sarepta在2020年前完成Exondys 51的上市后验证性研究，但该研究直到2020年才开始，目前尚未完成，不过这并不妨碍Sarepta在接下来的时间内上市两款Exon-skipper药物并获得数十亿美元的收入。Nippon Shinyaku的数据加剧了DMD疗法批准标准的争论。但从目前的情况来看，这次试验失败不太可能显著改变FDA批准此类药物的态度。Viltepso的研究涉及77名患者，针对exon 53，而不是Exondys 51中exon 51的。这项试验只持续了48周，试验失败的原因也可能于时间过短有关，无法显示疗效在那些进展缓慢的适应症中的差异。Sarepta针对Vyondys 53（golodirsen，针对exon 53）和Amondys 45（Casimersen，针对exon 45）的随机三期试验已经开始，为期两年，这两款Exon-skipper DMD疗法都是在Exondys 51之后获得加速批准上市的。针对Exondys 51的上市后验证性研究计划为期三年。对于DMD试验终点的讨论也是这个领域内的焦点。以上的验证性试验采取了起床时间或六分钟步行测试等作为试验终点，而患者利益和倡导者群体则强调受试疗法更微妙的益处。现已退休的FDA高级官员Janet Woodcock参与了Exondys 51的批准，她认为大多数DMD患者在青少年时期就必须坐在轮椅上，这会导致寿命缩短至30岁左右。但如果他们仍然可以移动电脑鼠标并进行交流，那将产生巨大的影响。尽管验证性试验失败，但Nippon Shinyaku在其公告中简称，他们仍然相信其于Viltepso是“有益的”，并引用了使用Viltepso约四年的患者的观察数据。Nippon Shinyaku表示将与FDA商讨这款药物的未来。无论如何，Viltepso成为了第二个大型安慰剂对照试验失败的Exon-skipper DMD疗法案例。2013年，葛兰素史克Exon 51药物的3期研究也未能达到其主要终点。今年年底可能会有更多数据公布，届时Sarepta的Exondys 51的3期试验结果将出炉。Vyondys 53（golodirsen）和Amondys 45（Casimersen）的3期数据可能将于2025年问世。Viltepso的上市后验证性试验的失败再次为FDA制造了一个难题，是否将撤回这款DMD药物的加速批准。而这个问题出现的时间节点恰好在FDA为颇受争议的Sarepta DMD基因疗法Elevidys做监管决定的前夕。Sarepta的DMD基因疗法Elevidys在2023年6月27日顶着巨大的争议获得了FDA的加速批准，CBER主任Peter Marks的决定对Elevidys的命运产生了决定性的作用。当时FDA内的意见是直接拒绝Elevidys的BLA申请，但最终这款药物却在Peter Marks的支持下，在咨询委员会会议之后获得了FDA的加速批准决定。图2.Elevidys知识图谱（图源：药渡数据）
尽管Elevidys在加速批准后的III期上市后验证性研究中未能达到主要终点，但从Elevidys的PDUFA日期之前各方预测来看，大家普遍看好FDA将加速批准升级为全面批准。原因之一在于FDA并没有召开专家咨询委员会会议，去年的该会议Elevidys获得了微弱的投票赞成。另一个重要原因就是Peter Marks本人，他对Elevidys越是语焉不详地顾左右而言他，实际批准的可能性就越大。在患者倡导组织CureDuchenne主办的一次会议上，Peter Marks表示，FDA的思维近年来发生了变化，变得更加关注患者利益。这种转变促使FDA更加积极地寻找加速罕见病基因疗法开发的方法。Marks在会议上表示，“虽然FDA是一个监管机构，但法规最终必须服务于向患者提供产品这一基本。因此，FDA正努力以患者为中心，并利用这一点来协商法规，以尽快实现这一目标。”Marks对罕见病基因疗法的支持早已是公开的倾向，去年在另一个倡导团体举行的会议上，他主张灵活审查罕见病基因疗法，同时驳斥有关加速审批的批评。如今Marks重申了他支持快速审批罕见病基因疗法的态度。最终的结果也的确不出意外，FDA在Elevidys的PDUFA日期前一天的6月20日将其加速批准转化为标准批准，并且扩大了这款DMD药物的患者年龄标签，将4-5岁患儿的适用范围推广到了所有年龄段，无论年龄大小或是否使用轮椅。需要指出的是，Elevidys的全面批准适用于所有4岁及以上可以自行行走的患者。对于依赖轮椅的患者，FDA授予了Elevidys加速批准，仍然需要在更大规模的上市后验证性研究中确认。对于携带几种特定突变或已存在针对用于提供治疗的病毒的抗体的男孩和男性，该治疗仍将无法使用。Sarepta 最近开始对已存在抗体的患者进行研究。一项更大规模的验证性研究正在进行中，并将于秋季公布结果。FDA在其声明中称，“如果正在进行的验证性试验结果为阴性，FDA将不得不撤回加速批准（针对轮椅患者）。”对于像Elevidys这样争议很大的药物，FDA的决定自然也招致了相当大的质疑声音。有专家担心其安全性，其它DMD基因疗法试验中出现了患者死亡的事件，不过Elevidys并没有出现类似的情况。更为重要的是，如果未来几年出现更好的基因治疗或基因编辑治疗，接受Elevidys治疗的患者可能无法接受那些疗法。几乎所有此类治疗都依赖于同一病毒家族将基因或基因编辑机制传递到肌肉细胞中。接受过一种治疗的男孩随后会产生抗体，使他们无法接受另一种治疗。相对于Elevidys获得全面批准而言，这件事情在监管尺度上引发的争议似乎已经超过了这款药物本身的意义，尤其是在未能通过上市后验证性III期研究的情况下仍然能够得到监管批准并且扩大标签范围，FDA的监管行为已经在行业内引发了很多争议。争议的核心之一，在于这个决定带有很强的“一言堂“色彩。FDA发布的文件显示，这个决定几乎完全由CBER主任Peter Marks做出。他推翻了三个审查小组和两名高级副手的意见。Marks的副手认为，Sarepta提交的数据“对治疗的好处存在很大的不确定性”。然而Marks却认为，有必要加快对患有毁灭性罕见疾病的患者进行基因治疗。实际上，Elevidys去年获得加速批准的决定就是Marks本人的意志产生了主导性的作用。对于FDA的批评者来说，Marks的这种行为过于“独断专行”，凸显了人们对高管和患者权益倡导者（其中一些与行业有联系）对决策者影响力过大的担忧，导致一些疗效或安全性不足的药物进入市场。在这一方面Elevidys并不是孤立。FDA的高层官员之前还曾否决过监管人员的决定，批准了Sarepta的药物Exondys 51（2016年）和Biogen的阿尔茨海默病药物Aduhelm（2021 年），这两项批准都引发了巨大的争议。前FDA首席科学家Luciana Borio说：“我无法可说。Peter Marks嘲弄了几十年来一直为患者服务的科学推理和审批标准，这种行为也加剧了人们对FDA等科学机构的不信任。” Luciana Borio曾在在2016年强烈反对Exondys的批准。FDA临床评估办公室主任Lola A. Fashoyin-Aje也在一封公开性中表达了类似的观点。信中指出，Eleviys在4至7岁儿童中连续两次安慰剂对照试验均失败。没有数据显示患者在接受更多微肌营养不良蛋白治疗后肌肉功能有所改善。Sarepta仅提供了少数使用轮椅的患者的数据，这些患者大多是12岁以上的杜氏肌营养不良症男孩。尽管Sarepta出示的视频表明Elevidys可能对某些患者有效，但问题在于找出对于哪些类型的患者产生明确效果。Lola A. Fashoyin-Aje和同僚建议Sarepeta进行另一项临床试验，但鉴于Marks的决定，这个建议目前看上去是不可行的。临床和经济评论研究所 (ICER) 也对320万美元的Elevidys的成本效益表示了质疑。他们在Elevidys获批之前就在JAMA上的一篇文章中表示，“对于一项在2项随机试验中未能达到主要终点且显然不具有治愈效果的疗法来说，320万美元是一个巨大的代价”。FDA在加速批准罕见病基因疗法的监管过程中所采用的灵活标准是一项备受争议的措施，其支持者和反对者都有强烈的观点。支持者认为，灵活标准对于罕见病患者是一个福音。罕见病患者人数少，传统的大规模临床试验难以进行，灵活标准使得更多创新疗法能够更快地进入市场，为患者带来新的治疗希望。这些疗法往往是这些患者唯一的治疗选择，及时批准可以挽救生命，改善生活质量。此外，基因疗法的科学基础已经有了长足的进步，早期临床试验数据虽然样本量小，但也能提供足够的有效性和安全性信息。灵活的审批流程还能激励制药公司加大对罕见病疗法的研发投入，从而推动整体医疗科技的进步。反对者则担心，灵活标准可能带来安全和有效性方面的隐患。由于罕见病患者基数小，早期临床试验的数据可能不够充分，无法全面评估疗法的长期效果和潜在风险。这种情况下，过早批准可能会让未充分验证的疗法进入市场，给患者带来意想不到的副作用或治疗失败的风险。此外，过于灵活的标准可能被一些企业利用，以快速商业化为目的，忽视疗法的实际疗效和安全性，从而损害患者利益。长期来看，这种做法可能削弱公众对FDA监管机制的信任，影响整体医疗体系的公信力。总的来说，FDA在加速批准罕见病基因疗法过程中所采用的灵活标准，既有助于满足迫切的医疗需求，也存在潜在的风险和挑战。如何在加快创新疗法上市与保障患者安全之间找到平衡，是监管机构需要持续面对和解决的关键问题。FDA认识到罕见病具有高度多样性，患病率、进展速度、临床表现和异质性程度各不相同。因此，虽然所有试验都必须遵循严格的质量和药物警戒协议，但许多行业领导者主张在满足监管标准方面具有更大的灵活性。例如，Peter Marks最近主张在测试罕见病基因疗法时进行非随机单臂试验，支持生物标志物和替代终点来支持批准。2023年，美国政府还启动了支持临床试验推进罕见病治疗 (START) 试点计划，该计划使赞助商能够更频繁地与FDA工作人员沟通，并提供解决临床开发问题的机制。这些举措的目标就是缩短开发时间，让研究人员和患者都更容易获得罕见病研究。然而，并不存在一种通用的解决方案可以有效地将疗法带给患者。监管机构可能认为单臂试验不适合非常异质的疾病人群或太小的样本组，罕见病药物仍必须有大量证据表明其有效性和安全性才能获得FDA批准。因此，生物制药公司必须考虑每种疾病和药物研究的具体参数，使试验设计与监管标准保持一致。FDA还鼓励赞助商评估生物标志物的识别和使用。研究人员必须收集足够的信息来支持每个生物标志物并验证检测方法，这一领域更多的灵活性正在推动疗法开发和试验设计的进步。此外，许多生物制药公司正在开展更多以患者为中心的研究，以解决小群体参与者的问题。总体而言，FDA在监管罕见病疗法开发的过程中展示了显著的灵活性。这种灵活性体现在加速审批通道的建立、临床试验设计的灵活性、替代终点的使用以及患者和利益相关者的参与等方面。这些措施不仅促进了罕见病疗法的创新和研发，也大大加速了新疗法的上市，从而满足了罕见病患者的迫切需求。未来，随着科技的进步和对罕见病理解的加深，FDA可能会继续优化和完善这些灵活性措施，以更好地支持罕见病疗法的开发和审批。Viltepso和Elevidys两款药物的审批历程揭示了监管机构在平衡创新与患者安全方面的挑战。FDA在加速批准罕见病基因疗法方面采取了灵活标准，旨在为患者提供新的治疗选择。然而，这种灵活性也引发了关于安全性和有效性的担忧。展望未来，如何在加快创新疗法上市与保障患者安全之间找到最佳平衡点，将是FDA未来需要持续关注的关键问题。参考文献
- Mast, J. Duchenne muscular dystrophy drug from Nippon Shinyaku fails in rare confirmatory trial. STAT. 27. 05. 2024.
- Fidler, B. With Duchenne decision ahead, FDA’s Marks pushes for speedy gene therapy approvals. Biopharma Dive. 24. 05. 2024.
- Mast, J. FDA approves Sarepta’s Duchenne gene therapy for nearly all patients. STAT. 20. 06. 2024.
- Mast, J. et al. Top FDA official Peter Marks overruled staff, review team to approve Sarepta gene therapy. STAT. 20. 06. 2024.
- Keshavan, M. ICER casts doubt on Sarepta’s DMD gene therapy. STAT. 03. 05. 2024.
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